Evolución

La edad de aparición guarda una relación directa con la cantidad de repeticiones CAGs. Estudios han determinado que hay una relación con la cantidad de repeticiones CAGs y la Edad de Aparición esperable o esperada. (También conocida como Age of Onset - AOO)

Además de ello se ha evidenciado que esta edad de aparición esperable está influenciada por otros factores como: genéticos, (otros genes modificadores, genes reparadores, etc), factores ambientales como hábitos de vida saludables, (deportes, alimentación, actividad física, sueño/ descanso, etc.etc) y las condiciones socio ambientales. Estudios destacan que la incoporación de hábitos saludables entre ellos la práctica de actividades físicas, pueden retrasar la Edad de Aparición esperable.

Según la fuente que se consulte se indica una edad de aparición de síntomas motores en personas adultas que oscila en el rango de los 35 y hasta los 60 años.

Variabilidad de la Edad de Aparición en individuos EH portadores del LOI genotipo. 

Cabe mencionar que este LOI genotipo es muy raro y que se ha detectado solamente en el 0,4 % de las poblaciones analizadas. 

Esta variabilidad en AOO se da en ciertas poblaciones EH con penetrancia completa, pero es particularmente significativa en portadores de alelos de penetrancia reducida (RP) (36–39 CAG), donde la mayoría de estos individuos pueden permanecer asintomáticos hasta la vejez. Sin embargo, algunos de estos individuos presentan EH a edades mucho más tempranas de lo previsto a partir de la duración de las repeticiones CAG. Los factores que influyen en esta variabilidad con la misma longitud de poliglutamina siguen sin explicarse. Se ha demostrado que las diferencias en AOO entre individuos con EH están influenciadas por factores hereditarios, lo que sugiere que otros modificadores genéticos desempeñan un papel importante en modificando la aparición de la enfermedad. 

Estudios recientes en ciertas poblaciones EH, han identificado regiones modificadoras candidatas para el inicio de la EH, tanto en el locus HTT como en todo el genoma. 

Estos estudios observaron que la pérdida de la secuencia CAA-CAG  y cambio por CAG-CAG y CCG-CCA por CCG-CCG en el locus HTT (denominado Pérdida de Interrupción- Lost of Interrumption - LOI) como en otras partes del genoma, darían cuenta de una anticipación de la AOO. 

Esto quiere decir que existen otros factores genéticos que pueden influir en la AOO.

NOTA: Este estudio no se realiza en la Argentina, ni otro centro que analice las repeticiones CAGs por PCR. Estas particularidades han sido detectadas en Centros específicos donde se llevan a cabo estudios científicos genómicos.

Fuente: "Length of Uninterrupted CAG, Independent of Polyglutamine Size, Results in Increased Somatic Instability, Hastening Onset of Huntington Disease". Publicado en The American Journal of Human Genetics 104, 1116–1126, June 6, 2019

Fuente: "Length of Uninterrupted CAG, Independent of Polyglutamine Size, Results in Increased Somatic Instability, Hastening Onset of Huntington Disease". Publicado en The American Journal of Human Genetics 104, 1116–1126, June 6, 2019

Inestabilidad somática o expansión somática

La inestablidad o expansión somática es un fenómeno que se da en alguna enfermedades por repetición de trinucleótidos como por ejemplo la ataxia de Friederich  y la enfermedad de Huntington. Este fenómeno en la enfermedad de Huntington consiste en que la repetición anormal del gen HTT- CAG en las células continúa aumentando progresivamente durante el transcurso de la vida. Las células más afectadas son las del cerebro, específicamente en el cuerpo estriado y la corteza, provocando la muerte neuronal. Esta inestabilidad en la expansión CAG aumenta progresivamente con la edad. 

Ciertos estudios indican que la inestabilidad somática en la corteza cerebral predicen el inicio de la enfermedad. (Age of Onset - AOO) aunque esta observación pareciera no ser concluyente aún. Ver "La expansión somática de la repetición CAG de la enfermedad de Huntington en el cerebro se asocia con una edad de inicio más temprana de la enfermedad".

Estudios como estos, permiten continuar evaluando pacientes para confirmar la hipótesis.

Esta inestabilidad somática se ha detectado en individuos a partir de los 36 CAGs. En tal sentido este aspecto también guarda relación con el concepto de ZONA GRIS - reducida penetrancia (36-39 CAGs).

Por otro lado, se ha descubierto que las interrupciones en la cadena CAG-CAG, por CAG-CAA en ciertos individuos, retrasaba la edad de aparición de la sintomatología. Con lo cuál algunos ensayos clínicos actuales apuntan a frenar esta inestabilidad con la interrupción de la repetición CAG. 

Genes modificadores

Además de lo comentado precedentemente se ha evidenciado en documentos académicos que: a una misma cantidad de repeticiones, la aparición de los síntomas cognitivos y motores están influenciados por otros genes modificadores, que tendrían que ver en la forma que aparecerán, la evolución futura y el adelantamiento o retraso de compromisos motores y cognitivos en relación con la oportunidad esperable de aparición. Estos genes modificadores pueden ser propios de cada subtipo de población de la enfermedad (ej: americanos nativos, europeos, sudamericanos y dentro de ellos a otros subtipos). Algunos se han detectado en los cromosomas 15, 8, 3 y  en ciertas poblaciones de estudio también en el 7.  

Por otro lado, recientemente se ha conocido el funcionamiento de modificadores genéticos que también intervienen en la permanencia o incremento de las expansiones somáticas. Ver HD BUZZ Tipping the balance; new insights into HD genetic modifiers. 

NOTA: Si quiere conocer mas sobre la genética de la EH, puede observar el siguiente video que está en idioma inglés, pero se puede desde configuración, traducción automática, seleccionar el idioma español. Para ver el video hacer click AQUÍ

Sobre los comentarios del mismo cuya aplicación está basado para oyentes del Reino Unido, (UK), debemos mencionar que en la República Argentina, no se realiza la secuenciación de exoma completo.  

NOTA: Si quiere conocer mas sobre los genes modificadores le sugerimos pueda mirar a partir del minuto 26 el siguiente video que está en nuestro Canal de You Tube, donde la Dra Claudia Perandones nos ilustra sobre la problemática en particular. Esta exposición tuvo lugar en oportunidad de la charla brindada por la mencionada profesional cuando hablarnos sobre ENROLL-HD. A partir del Minuto 26 del Link: www.youtube.com/watch?v=5lRFrLswMA4

Para mas información VER: Transmisión genética.

Al igual que la edad de aparición esperable, la evolución de los síntomas tienen su influencia en factores genéticos (cantidad de repeticiones CAGs, interrupción de la cadena de repeticiones CAGs por otro triplete, genes reparadores y genes modificadores), también los hábitos de vida saludables y las condiciones socio-ambientales. 

La inestablididad somática y la falta de acción de los genes reparadores, incrementan la cadena CAG en cada individuo en forma distinta y con ello la evolución de los síntomas.

Estos factores pueden llevar a que individuos con una misma cantidad de repeticiones CAG, puedan tener la aparición y evolución de los síntomas en forma distinta.

Para mas información VER: Transmisión genética.

La persona no posee síntoma alguno de la enfermedad. 

Fase prodrómica: el paciente puede presentar cambios sutiles de cognición, estado de ánimo y conducta. Según algunos estudios, un muy pequeño porcentaje de pacientes han presentado algunos síntomas relacionados o parecidos a la esquizofrenia (se caracteriza esta sintomatología en esta fase dado que generalmente en los textos académicos se refiere a Fase prodrómica en cuanto a la aparición de los síntomas coreicos). Otros estudios han sugerido que algunos individuos han presentado algunas pequeñas anomalías en el lenguaje / habla que luego se presentarán en forma permanente como alteraciones. 

Fase / Etapa sintomática propiamente dicha: las manifestaciones cognitivas pueden guardar relación con cambios en la capacidad de concentración, la capacidad para organizar procesos, dificultades en la resolución de problemas, capacidad para mantener la atención y leve afectación de la memoria. (déficit de atención)

A nivel psico-conductual muchas veces se puede observar aislamiento, depresión, ansiedad, cambios de humor o irritabilidad. También a partir de esta etapa pueden existir en algunos casos, manifestaciones obsesivo-compulsivas y/o conductas y pensamientos perseverativos. 

Puede ocurrir un deficiente control de la impulsividad por factores psiquiátricos en esta etapa o en las siguientes. 

Los trastornos de sueño pueden comenzar junto con la disfunción del ciclo circadiano. Las dificultades para iniciar y mantener el sueño, pueden ser frecuentes. Esto puede verse agravado si el individuo no adopta conductas coadyuvantes para la salud / higiene del sueño y si a su vez se encuentra en una etapa de ansiedad. El trastorno del sueño puede acompañar al paciente durante todas las etapas si no es abordado con conductas de salud / higiene del sueño y/o de forma farmacológica. 

La negación de los primeros síntomas puede presentarse. 

La ansiedad también puede ser un síntoma a medida que la enfermedad evoluciona. 

En esta etapa la medicación suele ser efectiva para tratar la depresión y otros síntomas emocionales. 

Las primeras manifestaciones motoras se producen a nivel de cambios en la coordinación, quizás algunos movimientos involuntarios tipo espasmódicos en dedos de pies, pies, dedos de manos y manos (tics) . En algunos casos se puede manifestar la acatisia. (sensación de no poder quedarse quieto en alguna parte del cuerpo) o la hiperkinesia. Estos último síntomas también pueden presentarse en etapas posteriores.

En miembros inferiores, algunos estudios indican que se pueden apreciar pequeñas variaciones en la velocidad de la marcha, decrecimiento en la velocidad y largo del paso y duplicación del tiempo de soporte. Esto representa un incremento en la variabilidad del largo del paso y tiempo de pisada. 

En miembros superiores puede observarse algún tipo de espasmo. En manos pueden también manifestarse los primeros signos de deterioro en la caligrafía y trazo de escritura.

Algunos de los síntomas que pueden ir apareciendo en esta y otras etapas, pueden generar en el individuo una sensación de impotencia que lo lleve a un estado de ansiedad por lo que le sucede. Por ello un individuo contenido y tratado en médicamente en sus síntomas, podrá tener una mejor calidad de vida.

Es un buen momento para comenzar a planificar el futuro tanto desde una perspectiva familiar, financiera como legal. 

En el aspecto cognitivo, la capacidad para mantener la atención y la afectación de la memoria se pueden profundizar y agravar.

Los movimientos involuntarios (corea) suelen aumentar incrementando la afectación de la marcha. También pueden verse afectados en forma menos importante el habla (disartria) y la capacidad /habilidad para tragar / deglutir (disfagia). Los inconvenientes con la deglución son menores, pero puede ser necesario el agregado de espesantes para ciertos alimentos ademas del trabajo con el fonoaudiólogo / foniatra en la práctica del proceso y mecanismo de la deglución.

Puede existir la acatisia. (sensación de no poder quedarse quieto)

En algunos casos, pueden aparecer aspectos psicopatológicos como una ideación delirante de perjuicio de manera crónica y muy poco sistematizada. 

Conforme a las circunstancias ambientales y nivel de contención de su entorno, pueden existir manifestaciones de irritabilidad y/o agresividad a partir de esta etapa (tanto en hombres como mujeres, pero prevaleciendo en los hombres).  

La capacidad de marcha se puede ver afectada en la capacidad de equilibrio, incluyéndose las primeras caídas.

La impersistencia motora puede ocurrir. 

En esta etapa es importante consultar a un foníatra, quien será capaz de ofrecer sugerencias y estrategias para mejorar la comunicación y las habilidades para tragar. A veces también puede ser de gran ayuda un terapeuta físico u ocupacional para ayudar a mantener el más alto nivel de las funciones cognitivo-motoras y de ese modo mejorar la calidad de vida del paciente.

La capacidad de ordenar y expresar las ideas (pensamiento y habla) y el raciocinio pueden ir  decayendo. En esta etapa puede comenzar a ser difícil mantener un trabajo o llevar adelante las tareas del hogar. Algunas acciones simples pueden ayudar a reducir la frustración y prolongar la independencia. Un ejemplo de ello podría ser el hecho de mantener una rutina diaria y anotar y agendar reuniones y eventos.

El déficit de control de los impulsos puede aparecer. 

El paciente se puede ver limitado para las actividades básicas de la vida diaria (ABVD) y puede necesitar asistencia de terceros para algunas de dichas actividades.

En esta etapa pueden aparecer aspectos de clínica defectual como: lenguaje empobrecido, desorganización conductual, alteración del afecto, alteración formal del pensamiento y un síndrome deficitario con apatía, abulia, aplanamiento afectivo, intereses restringidos.

Asimismo también puede ocurrir desde el punto de vista conductual un mayor apragmatismo, dificultad en realización de actividades de la vida diaria e inquietud psicomotriz. 

Estas manifestaciones anteriormente detalladas se pueden dar también en menor relevancia, predominancia y/o secuencia en la etapa intermedia.   

Las personas que se encuentran en esta etapa puede que tengan movimientos involuntarios importantes (corea) y muestren una importante rigidez con importantes limitaciones para deambular en forma autónoma. 

En algunos casos puede presentarse la bradicinesia (dificultad para iniciar y continuar como así también el enlentecimiento de los movimientos) o acinesia (dificultad para el movimiento) en los movimientos y en el habla.

La alimentación y la pérdida de peso se vuelven una preocupación central, ya que el paciente puede tener problemas mayores para masticar y tragar y muchas veces se puede atragantar con la comida. 

En este estado tardío es conveniente consultar a un gastroenterólogo – cirujano para analizar la conveniencia o no de realizar una gastrostomía, que le permita al paciente alimentarse por muchos años sin sufrir ahogos. Si este fuera el caso también sería útil la consulta con un nutricionista para que defina la nueva alimentación.

En la etapa tardía habitualmente el cuidado del paciente depende totalmente de otras personas, ya que a esta altura no puede caminar o hablar, es decir que ya no logra valerse por sí mismo. Sin embargo, es importante recordar que es posible que el paciente aún perciba parte de su entorno y que comprenda el lenguaje parcialmente.

El paciente depende totalmente de terceras personas para todas las actividades básicas de la vida diaria. (ABVD)