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# NO ESTAS SOLO
La enfermedad de Huntington es una enfermedad que se puede heredar. Por ello se dice que es una enfermedad familiar. Esto quiere decir que en una misma familia, puede haber varios individuos afectados. Hay casos especiales que se pueden explicar cuando no se encuentra una persona afectada en las líneas familiares.
Los genes se ubican en lugares precisos a lo largo de los 23 pares de cromosomas que posee cada individuo. Un cromosoma de cada par proviene de la madre y el otro del padre.
La enfermedad proviene de la mutación de un gen IT 15 ubicado en el Cromosoma 4 (locus 4p 16. 3) (gen HTT).
La mutación del gen involucra un segmento de ADN conocido como una repetición del trinucleótido CAG (citosina, adenina y guanina) en el exón 1.
Una persona normal sin la mutación, el segmento CAG se repite entre 10 y 25 veces. Esta persona no presentará la enfermedad y tampoco transmitirá a su descendencia.
En las personas CON el gen mutado de la enfermedad de Huntington, el segmento CAG se repite de 36 a más de 120 veces. (esta valoración se realiza "normalmente" en muestra genética de material biológico a nivel periférico).
Estas repeticiones de trinucleótidos CAG generan la proteina huntingtina, que en el caso de la Enfermedad de Huntington se denomina huntingtina mutada (mHTT).
Es decir que toda persona SIN el gen mutado, tiene la proteina huntingtina normal (wtHTT).
En una persona CON el gen mutado, tiene la proteina huntingtina "mutada"(mHTT). Si es descendiente de un progenitor afectado, poseerá un alelo expandido, pero si es un descendiente de dos progenitores afectados, tendrá los dos alelos expandidos.
La herencia y los haplotipos:
Haplotipo es grupo de variaciones genéticas o alelos en un cromosoma que tienden a heredarse juntos como un bloque, debido a su proximidad física.
Es decir que un alelo normal y uno mutado pueden repetir partes de formas por generaciones según su haplotipo. En el caso de poblaciones cuyos antepasados han migrado de otro país permite rastrear también la conformación genética de sus ancestros.
Los haplotipos permiten identificar como se fueron construyendo los ADN de las poblaciones actuales, mediante mezclas de material genético que se transmite de población en población.
Estos haplotipos y sus combinaciones pueden contribuir de distinta forma (positiva o negativamente) a la transmisión de gen mutado de la EH.
Los haplotipos y haplogrupos, junto a otros genes modificadores puede generar distintos fenotipos de la la EH.
Los estudios genómicos llevados a cabo en algunas poblaciones europeas, manifiestan que haplotipos promedios de la población normal europea son mayormente el A y el haplotipo C, entre otros de menores proporciones.
Estos mismos estudios, han detectado que las personas de algunos países europeos afectadas por EH poseen un promedio mayor del haplotipo A y de los haplogrupos A -1 y A- 2. El Haplogrupo A - 1 es el que presenta con mayor riesgo de generar la mutación.
Pero a su vez cada paciente afectado puede estar conectado con sus antepasados afectados y las combinaciones con otras líneas genéticas de otro país o de los antecesores de la otra línea genética del padre no afectado, que puede incrementar o no la posibilidad de presentar la mutación.
Las distribución de los haplotipos A y C y haplogupos A-1 y A-2 según la historia de las migraciones se demuestra en el siguiente gráfico del articulo "HTT haplotypes contribute to differences in Huntington disease prevalence between Europe and East Asia". Cuyos autores son Simon C Warby, Henk Visscher, Jennifer A Collins1, Crystal N Doty1, Catherine Carter,Stefanie L Butland, Anna R Hayden1, Ichiro Kanazawa2, Colin J Ross and Michael R Hayden*, publicada en European Journal of Human Genetics (2011) 19, 561–566 & 2011 Macmillan Publishers Limited.
A su vez el mismo artículo muestra que dentro de Europa, las poblaciones de cada país evaluado tiene porcentajes de haplotipos, propios y distintivos de la población de otro país vecino. Es decir, por ejemplo los porcentajes de haplotipos que tiene hoy un día un poblador de las Islas Británicas es distinto a otro de cualquiera de los demás paises de Europa y viceversa.
En cambio en las poblaciones asiáticas con EH no presentan en promedio el haplotipo A, sino el C.
NO hay estudios genómicos disponibles sobre las características o pertenencia de los haplotipos o haplogrupos de la población EH afectada en la República Argentina. Pero debido a las olas migratorias de origen europeo en su mayoría, es de suponer que las personas afectadas de EH en la argentina tengan haplotipos y haplogrupos relacionados con ese origen, pero a su vez que tengan rasgos genéticos diferentes según sus antepasados europeos inmigrantes.
Pero a su vez se debe mencionar, no todas las personas argentinas por nacimiento, afectadas tendrán la misma composición de haplotipos y haplogrupos, sino que cada individuo será en alguna forma distinto a los demás, por los orígenes inmigratorios de sus antepasados.
Es decir que una persona descendiente de inmigrantes cuyos ancestros fueron de origen alemán, pueden naturalmente ser distintas genéticamente a una persona que tenga ancestros de origen inglés. Esas cargas genéticas en estos distintos ejemplos de descendencia, puede llevar a distintos fenotipos de EH.
Como se puede observar en el último gráfico, Noruega, Francia y Finlandia han mostrado que sus pacientes EH tienen los porcentajes de Haplogrupos A - 1 y A - 2.
Por otro lado, las personas con EH que emigraron desde Venezuela a la argentina poseen otras características genéticas. (Haplotipo hap.3 y variaciones genéticas en el cromosoma 7 que influyen en la expresión del gen mHTT).
Los haplotipos de las personas con EH que emigraron a la Argentina desde el Perú se supone que tengan un haplogrupo A-1 distinto al Europeo, al cuál se lo ha denominado "indoamericano".
Herencia y género
La herencia es independiente del género biológico. Es una "FALSA CREENCIA que la EH" solo se transmite de padres a hijos o a hijas.
Tanto padre o madre pueden transmitir el gen mutado a su descendencia indistintamente del género de ella.
Probabilidades de heredar el gen mutado
La EH es una enfermedad de transmisión del tipo autosómica - dominante
Esto quiere decir que: Solo con UNO de los progenitores biológicos afectados es suficiente para la transmisión del gen mutado.
La probabilidad de cada individuo (hijo biológico) de recibir el gen mutado de la EH de un solo de los padres afectado con solo una copia del gen mutado es del 50 %.
Esto quiere decir por ejemplo que: si sos EH+ y tienes 4 hijos CADA UNO DE ELLOS puede (50 %) o no (50%) haber heredado el gen mutado.
Aclaramos que las probabilidades son de CADA UNO DE LOS INDIVIDUOS de la descendencia biológica y NO DE LA CANTIDAD TOTAL DE HIJOS BIOLÓGICOS DESCENDIENTES. (Es decir, NO se debe interpretar como 2 hijos SI y 2 hijos NO)
Muchas veces se confunde como en este ejemplo; pensando que el 50% de mis 4 hijos pueden heredar el gen mutado: Eso querría decir que solo 2, pero no. La probabilidad es de cada individuo y no de la cantidad total de hijos biológicos.
La probabilidad de cada individuo (hijo biológico) de recibir el gen mutado de la EH de ambos padres afectados con solo una copia del gen mutado es del 100 %.
Zona Gris
Un pequeño grupo de pacientes provienen o transmiten el gen mutado desde condiciones de la denominada "Zona Gris".
Las personas que tienen 27 a 35 repeticiones CAGs en al menos un alelo expandido, pueden no desarrollar la enfermedad, pero corren el riesgo de tener hijos que puedan desarrollarla.
Las personas que tienen de 36 a 39 repeticiones CAGs en al menos un alelo expandido, pueden o no desarrollar la enfermedad. (penetrancia reducida)
Las personas con 40 repeticiones CAGs en al menos un alelo expandido desarrollarán la enfermedad. (penetrancia completa)
Cada uno de los hijos/as de padres con penetrancia reducida (reduced penetrance - anormal) o completa (full penetrance - anormal) tienen un 50 % de recibir la mutación genética.
Para mayor información, sugerimos leer el siguiente artículo de HDBUZZ.
Para los individuos que han heredado el gen, un aumento de las repeticiones del segmento CAG conduce a la producción de una versión anormalmente larga de la proteína huntingtina. La proteína alargada y anómala se corta en fragmentos tóxicos más pequeños que se unen y se acumulan en las neuronas, interrumpiendo las funciones normales de estas células. La disfunción y la eventual muerte de neuronas en ciertas áreas del cerebro son las responsables de la sintomatología típica de la enfermedad.
Herencia y Inestabilidad Meiótica
Los números de repeticiones CAG en casi todas las células humanas de tejidos accesibles no se modifican a lo largo de la vida.
Pero esta situación puede cambiar en las células tanto masculinas (espermatizoide) como femeninas (óvulos) debido a la denominada inestablidad meiótica.
En ciertos estudios se ha observado que esta inestabilidad es mas acentuada en las células masculinas, lo que hace que un padre (masculino) portador del gen mutado EH, pueda transmitir a su descendencia repeticiones CAG mucho mas altas que las que pudiera transmitir una madre. Pero bien, estos estudios no dicen que esta inestabilidad no se pueda generar desde la madre. Sino que hay casos en los que se ha encontrado que esta inestabilidad ha sido generada por la madre.
Estudios indican que esta inestabilidad meiótica en los padres (masculinos) se acentúa con la edad.
Otros estudios refieren también que: "Existen reportes sobre mayor inestabilidad meiótica en espermatogénesis lo cual predispone a oscilaciones más extensas en cuanto al número de tripletes heredados por vía paterna que por vía materna".
"En un estudio realizado en biopsias testiculares de pacientes con EH, se observó que las células en fase posmeiótica poseen el mayor número de repeticiones; así un mismo paciente puede presentar gran variabilidad en el número de repeticiones CAG entre gametos y expansión de los tripletes ocurre independientemente de la fase de la meiosis. Se ha demostrado que, en modelos celulares, que la inestabilidad de tripletes está relacionada con daños en la maquinaria de replicación y reparación del ADN lo que podría guiar hacia la razón por la que en ciertas familias se observa mayor inestabilidad que en otras". Estado de la mutación del gen IT-15 (HTT) en familias ecuatorianas con enfermedad de Huntington. Arch Neurocien (Mex) Vol. 19, No. 3: 121-126; 2014.
Por ello, si ocurre que el gen se transmita de padre a hijos, el tamaño de la repetición del trinucleótido CAG puede aumentar. Pero como se mencionó anteriormente esto no es exclusivo ni unicamente en la transmisión de padres a hijos sino que también se puede dar en la madre, aunque sea mas habitual desde los padres (masculinos).
Herencia y Aumento o disminución de repeticiones CAGs de los progenitores a la descendencia.
En diversos estudios se ha observado que si bien en promedio existe una predominancia al aumento de repeticiones de un progenitor a su descendencia, también existen casos de disminución de cantidad de repeticiones. Esta posible contracción de repeticiones se han evidenciado en algunos casos de madres a hijas principalmente y guardan también relación con la cantidad de repeticiones del alelo sano (no mutado).
Pero también existen casos donde la cantidad de repeticiones de progenitores a descendencia ha sido la misma cantidad.
EDAD DE APARICIÓN y FACTORES QUE PUEDEN INFLUIR
Herencia y Fenómeno de anticipación
Factor - Número de repetición de CAGs expandidas (cantidad)
Un mayor número de repeticiones (CAGs expandidas) generalmente se asocia con un inicio más temprano de signos y síntomas. Este fenómeno se llama “anticipación”.
Edad de Aparición (Age of Onset - AOO)
Es la edad en la cual un individuo experimenta la aparición de los síntomas de una enfermedad. En el caso de la EH se habla de los síntomas motores.
Normalmente se dice que la Edad de Aparición en EH está significativamente influenciada por la longitud de la repetición CAG expandida que se visibiliza por la amplitud no interrumpida de esa repetición en tejidos relevantes.
Sin embargo, este polimorfismo de repetición no explica completamente la variabilidad en la AOO y porqué individuos con EH con longitudes idénticas de repeticiones CAGs expandidas frecuentemente presentan síntomas clínicos a diferentes edades,que se describen a continuación como otros factores.
Factor - Inestabilidad somática o expansión somática
La inestablidad o expansión somática es un fenómeno que se da en alguna enfermedades por repetición de trinucleótidos como por ejemplo la ataxia de Friederich y la enfermedad de Huntington. Este fenómeno en la enfermedad de Huntington consiste en que la repetición anormal del gen HTT- CAG en las células continúa aumentando progresivamente durante el transcurso de la vida. Las células más afectadas son las del cerebro, específicamente en el cuerpo estriado y la corteza, provocando la muerte neuronal. Esta inestabilidad en la expansión CAG aumenta progresivamente con la edad.
Ciertos estudios indican que la inestabilidad somática en la corteza cerebral predicen el inicio de la enfermedad. (Age of Onset - AOO) aunque esta observación pareciera no ser concluyente aún. Ver "La expansión somática de la repetición CAG de la enfermedad de Huntington en el cerebro se asocia con una edad de inicio más temprana de la enfermedad".
Estudios como estos, permiten continuar evaluando pacientes para confirmar la hipótesis.
Esta inestabilidad somática se ha detectado en individuos a partir de los 36 CAGs. En tal sentido este aspecto también guarda relación con el concepto de ZONA GRIS - reducida penetrancia (36-39 CAGs).
Factor - Genes modificadores
Además de lo comentado precedentemente se ha evidenciado en documentos académicos que: a una misma cantidad de repeticiones, la aparición de los síntomas cognitivos y motores están influenciados por otros genes modificadores, que tendrían que ver en la forma que aparecerán, la evolución futura y el adelantamiento o retraso de compromisos motores y cognitivos en relación con la oportunidad esperable de aparición. Estos genes modificadores pueden ser propios de cada subtipo de población de la enfermedad (ej: americanos nativos, europeos, sudamericanos y dentro de ellos a otros subtipos). Algunos se han detectado en los cromosomas 15, 8, 3 y en ciertas poblaciones de estudio también en el 7.
Por otro lado, recientemente se ha conocido el funcionamiento de modificadores genéticos que también intervienen en la permanencia o incremento de las expansiones somáticas. Ver HD BUZZ Tipping the balance; new insights into HD genetic modifiers.
Factor - Genotipo LOI
Cabe mencionar que este genotipo LOI genotipo es muy raro y que se ha detectado solamente en el 0,4 % de las poblaciones EH analizadas.
Esta variabilidad en AOO se da en ciertas poblaciones EH con penetrancia completa, pero es particularmente significativa en portadores de alelos de penetrancia reducida (RP) (36–39 CAG), donde la mayoría de estos individuos pueden permanecer asintomáticos hasta la vejez. Sin embargo, algunos de estos individuos presentan EH a edades mucho más tempranas de lo previsto a partir de la duración de las repeticiones CAG.
Estos estudios observaron que la pérdida de la secuencia CAA-CAG y cambio por CAG-CAG y CCG-CCA por CCG-CCG en el locus HTT (denominado Pérdida de Interrupción- Lost of Interrumption - LOI) como en otras partes del genoma, darían cuenta de una anticipación de la AOO.
Esto quiere decir que existen otros factores genéticos que pueden influir en la AOO.
NOTA: Este estudio no se realiza en la Argentina, ni otro centro que analice las repeticiones CAGs por PCR. Estas particularidades han sido detectadas en Centros específicos donde se llevan a cabo estudios científicos genómicos.
Fuente: "Length of Uninterrupted CAG, Independent of Polyglutamine Size, Results in Increased Somatic Instability, Hastening Onset of Huntington Disease". Publicado en The American Journal of Human Genetics 104, 1116–1126, June 6, 2019
Factor - Inestabilidad o Expansión Somática - Proteínas reparadoras
Las proteínas reparadoras de errores de expansión somática MSH3, PMS1 y MLH3, son aquellas que se ocupan de la reparación de los errores de codificación y con ello llevan a la expansión somática de las repeticiones en la enfermedad de Huntington (al igual que sucede con otras proteínas con las otras 45 enfermedades por repetición de Trinucleótidos). La deficiente acción de estas proteínas, contribuye a la expansión somática. Por ello, últimos estudios sugieren que estas proteínas podrían servir como "objetivo" de intervención en la formulación de terapias de intervención.
Factor - Inestabilidad o Expansión Somática - Mutación de Gen FAN 1
Las mutaciones de este Gen FAN 1 se ha descubierto que juega un rol importante en el déficit de la reparación de los errores de repetición de CAG en el ADN no solo en la enfermedad de hungtington sino también en en otra relacionada con los riñones y su predisposición a cáncer de colon y pancreático.
NOTA: Si quiere conocer mas sobre la genética de la EH, puede observar el siguiente video que está en idioma inglés, pero se puede desde configuración, traducción automática, seleccionar el idioma español. Para ver el video hacer click AQUÍ
Sobre los comentarios del mismo cuya aplicación está basado para oyentes del Reino Unido, (UK), debemos mencionar que en la República Argentina, no se realiza la secuenciación de exoma completo.
NOTA: Si quiere conocer mas sobre los genes modificadores le sugerimos pueda mirar a partir del minuto 26 el siguiente video que está en nuestro Canal de You Tube, donde la Dra Claudia Perandones nos ilustra sobre la problemática en particular. Esta exposición tuvo lugar en oportunidad de la charla brindada por la mencionada profesional cuando hablarnos sobre ENROLL-HD. A partir del Minuto 26 del Link: www.youtube.com/watch?v=5lRFrLswMA4
NOTA: Consulte y asesórese con un consejero en genética sobre los temas expresados anteriormente y sus eventuales deseos de planificación familiar biológica.
PEDIGRÍ MÉDICO
El pedigrí médico es la representación visual (diagrama de pedrigí) de varias generaciones en una familia de un paciente. Es un historial médico de una persona y sus antepasados utilizando símbolos internacionales.
En él se indica los integrantes de la familia, su sexo, las relaciones entre ellos, las enfermedades que presentan y sus características genéticas. El origen étnico de un individuo puede ser muy importante a la hora de realizar un test genético, teniendo en cuenta la frecuencia de ciertas enfermedades en dichas poblaciones. Este tipo de pedrigí médico se realiza completando una serie de preguntas a los individuos de la familia.
La función de un diagrama de pedigrí es simplificar lo más posible la ocurrencia de una determinada característica, para tratar de determinar cuál es el mecanismo de herencia que la caracteriza, con el fin de predecir su posible aparición en futuros descendientes. Por ello, facilita identificar síndromes genéticos y establecer diagnósticos presintomáticos, así como el cálculo del riesgo (recurrencia u ocurrencia) y los patrones de herencia de una enfermedad. Así, un diagrama de pedigrí es tanto más efectivo cuanto menos información superflua presenta.
En las enfermedades hereditarias, deberán estar indicado mediante los símbolos la presencia de hijos adoptados. De este modo, se podrán descartar para el estudio.
El concepto tiene similitud a lo conocido como "árbol genealógico" pero relacionado hasta 4 generaciones y basado en datos de salud.
Normalmente los médicos utilizan este diagrama de pedigrí dibujado al comienzo de una historia clínica.
Se sugiere tener presente los datos de los antecedentes familiares para facilitar la confección de este pedigrí por parte de su médico tratante.
PORTADORES POSITIVOS EH SIN ANTECEDENTES FAMILIARES
La aparición de la enfermedad de Huntington en familias sin antecedentes se puede deber a las siguientes causas:
1) Antecedentes familiares de alguno de los progenitor/es con error diagnóstico. (ej: Parkinson, Alzheimer, esquizofrenia, alguna demencia, depresión, entre otras.)
2) Progenitor/es con alelos intermedios (27 a 35 CAGs asintomáticos) que transmitieron a su descendencia.
3) Progenitor/es con alelos intermedios (27 a 35 CAGs) o de penetrancia reducida (36 a 39 CAGs) que fueron asintomáticos o bien fallecieron antes que tuvieran manifestaciones sintomáticas.
4) Progenitor biológico ausente / externo en la rama familiar afectada o bien individuo adoptado.
5) Pocos artículos académicos mencionan la muy baja ocurrencia de casos de generación "de novo". Es decir sin antecedentes familiares y solo por combinaciones genéticas.
MEDIDAS PARA EVITAR EL RIESGO DE TRANSMISIÓN
Existen una serie de medidas a tener en cuenta para evitar la transmisión de un gen mutado de EH a nuevas generaciones o descendencia.
Siempre se debe consultar a su consejero en genética y a los especialistas correspondientes sobre todos estos aspectos que se mencionan a continuación.
En este sentido siempre es recomendable conocer cuántas son las repeticiones y que tipo de SIGNIFICADO PARA LA DESCENDENCIA puede tener cada uno de los rangos, especialmente los de la denominada "Zona Gris".
Recomendamos leer el siguiente artículo de HDBUZZ para aquellas personas en riesgo que quieran formar una familia: "Tener hijos: crear una familia, al estilo EH".
CONSIDERACIONES PARA EVITAR EL RIESGO DE TRANSMISIÓN
La primera de ellas tiene que ver con la educación sexual y el uso responsable de los métodos para prevenir la concepción.
Además existen otros métodos permanentes para evitar un embarazo (vía cirugía para el hombre y la mujer como químicos para el hombre). Las intervenciones quirúrgicas, según la Ley 26130, se pueden realizar en Instituciones Públicas sin cargo. Los agentes de salud contemplados en la Ley 23.660, las organizaciones de la seguridad social y las entidades de medicina prepaga tienen la obligación de incorporar estas intervenciones médicas a su cobertura de modo tal que resulten totalmente gratuitas para el/la beneficiario/a. Ver: https://www.argentina.gob.ar/salud/sexual/ligadura-tubaria y https://www.argentina.gob.ar/salud/sexual/vasectomia. La legislación argentina solo permite realizarlo a mayores de 16 años con la exigencia de un consentimiento informado.
CONSULTE SOBRE LA EFICACIA DE CADA UNO DE LOS MÉTODOS ENUNCIADOS PRECEDENTEMENTE CON SU PROFESIONAL Y SUS EVENTUALES LIMITACIONES Y CONSIDERACIONES PARTICULARES.
NOTA 1: La vasectomia, puede ser reversible hasta un cierto tiempo posterior a la intervención quirúrgica. Asimismo, se considera que la ausencia total de espermatozoides se alcanza luego de un tiempo prudencial (al menos 3 meses) posterior a la misma. Consulte siempre con su médico interviniente.
NOTA 2: Puede haber instituciones de salud que por objeción de conciencia, no realicen estos tipos de intervenciones quirúrgicas. Consulte previamente.
Además de lo enunciado precedentemente, también existen técnicas para evitar la transmisión como :
ovo-donación / donación de esperma.
selección de óvulos y fertilización asistida con PGT M (antes denominado DGP - Diagnostico Genético Preimplantacional).
Consulte con su asesor o consejero en genética. Hasta la fecha todas estas técnicas no son reconocidas ni por el Estado ni por ninguna Obra Social o Prepaga.
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