Transmisión genética
Los genes se ubican en lugares precisos a lo largo de los 23 pares de cromosomas que posee cada individuo. Un cromosoma de cada par proviene de la madre y el otro del padre.
La enfermedad proviene de la mutación de un gen ubicado en el Cromosoma 4 (locus 4p 16. 3) (gen HTT)
La mutación del gen involucra un segmento de ADN conocido como una repetición del trinucleótido CAG (citosina, adenina y guanina). Normalmente, el segmento CAG (responsable de formar el aminoácido glutamina) se repite de 10 a 35 veces dentro del gen.
En las personas con enfermedad de Huntington, el segmento CAG se repite de 36 a más de 120 veces. Esta valoración se realiza en muestra genética de material biológico a nivel periférico.
Estas repeticiones de trinucleótidos CAG generan la proteina huntingtina, que en el caso de la Enfermedad de Huntington se denomina huntingtina mutada (mHTT).
La herencia es independiente del género. Las personas portadoras del gen alterado desarrollarán la enfermedad en algún momento de sus vidas. Si el niño no ha heredado este gen mutado, nunca desarrollará la enfermedad y no podrá transmitírsela a sus hijos.
Dentro de una familia, varias generaciones pueden haber heredado la enfermedad, sin embargo, el hecho de que alguno de los hijos dentro de un grupo familiar afectado haya heredado la EH, no significa necesariamente que el resto de sus hermanos la herede.
Zona Gris
Un pequeño grupo de pacientes provienen o transmiten el gen mutado desde condiciones de la denominada "Zona Gris".
Las personas que tienen 27 a 35 repeticiones CAGs en al menos un alelo expandido, pueden no desarrollar la enfermedad, pero corren el riesgo de tener hijos que puedan desarrollarla.
Las personas que tienen de 36 a 39 repeticiones CAGs en al menos un alelo expandido, pueden o no desarrollar la enfermedad. (penetrancia reducida)
Las personas con 40 repeticiones CAGs en al menos un alelo expandido desarrollarán la enfermedad. (penetrancia completa)
Cada uno de los hijos/as de padres con penetrancia reducida (reduced penetrance - anormal) o completa (full penetrance - anormal) tienen un 50 % de recibir la mutación genética.
Para mayor información, sugerimos leer el siguiente artículo de HDBUZZ.
Para los individuos que han heredado el gen, un aumento de las repeticiones del segmento CAG conduce a la producción de una versión anormalmente larga de la proteína huntingtina. La proteína alargada y anómala se corta en fragmentos tóxicos más pequeños que se unen y se acumulan en las neuronas, interrumpiendo las funciones normales de estas células. La disfunción y la eventual muerte de neuronas en ciertas áreas del cerebro son las responsables de la sintomatología típica de la enfermedad.
Inestabilidad Meiótica
Los números de repeticiones CAG en casi todas las células humanas de tejidos accesibles no se modifican a lo largo de la vida.
Pero esta situación puede cambiar en las células tanto masculinas (espermatizoide) como femeninas (óvulos) debido a la denominada inestablidad meiótica.
Se ha observado que esta inestabilidad es mas acentuada en las células masculinas, lo que hace que un padre (masculino) portador del gen mutado EH, pueda transmitir a su descendencia repeticiones CAG mucho mas altas que las que pudiera transmitir una madre.
Estudios indican que esta inestabilidad meiótica en los padres (masculinos) se acentúa con la edad.
Por ello, a medida que el gen se transmite de padre a hijos, el tamaño de la repetición del trinucleótido CAG puede aumentar.
Fenómeno de anticipación
Un mayor número de repeticiones (CAGs expandidas) generalmente se asocia con un inicio más temprano de signos y síntomas. Este fenómeno se llama “anticipación”.
Edad de Aparición (Age of Onset - AOO)
Es la edad en la cual un individuo experimenta la aparición de los síntomas de una enfermedad.
Normalmente se dice que la Edad de Aparición en EH está significativamente influenciada por la longitud de la repetición CAG expandida que se visibiliza por la amplitud no interrumpida de esa repetición en tejidos relevantes.
Sin embargo, este polimorfismo de repetición no explica completamente la variabilidad en la AOO y porqué individuos con EH con longitudes idénticas de repeticiones CAGs expandidas frecuentemente presentan síntomas clínicos a diferentes edades.
Variabilidad de la Edad de Aparición en individuos EH portadores del LOI genotipo.
Esta variabilidad en AOO se da en ciertas poblaciones EH con penetrancia completa, pero es particularmente significativa en portadores de alelos de penetrancia reducida (RP) (36–39 CAG), donde la mayoría de estos individuos pueden permanecer asintomáticos hasta la vejez. Sin embargo, algunos de estos individuos presentan EH a edades mucho más tempranas de lo previsto a partir de la duración de las repeticiones CAG. Los factores que influyen en esta variabilidad con la misma longitud de poliglutamina siguen sin explicarse. Se ha demostrado que las diferencias en AOO entre individuos con EH están influenciadas por factores hereditarios, lo que sugiere que otros modificadores genéticos desempeñan un papel importante en modificando la aparición de la enfermedad.
Estudios recientes en ciertas poblaciones EH, han identificado regiones modificadoras candidatas para el inicio de la EH, tanto en el locus HTT como en todo el genoma.
Estos estudios observaron que la pérdida de la secuencia CAA-CAG y cambio por CAG-CAG y CCG-CCA por CCG-CCG en el locus HTT (denominado Pérdida de Interrupción- Lost of Interrumption - LOI) como en otras partes del genoma, darían cuenta de una anticipación de la AOO.
Esto quiere decir que existen otros factores genéticos que pueden influir en la AOO.
Fuente: "Length of Uninterrupted CAG, Independent of Polyglutamine Size, Results in Increased Somatic Instability, Hastening Onset of Huntington Disease". Publicado en The American Journal of Human Genetics 104, 1116–1126, June 6, 2019
Fuente: "Length of Uninterrupted CAG, Independent of Polyglutamine Size, Results in Increased Somatic Instability, Hastening Onset of Huntington Disease". Publicado en The American Journal of Human Genetics 104, 1116–1126, June 6, 2019
Además de lo comentado precedentemente se ha evidenciado en documentos académicos que: a una misma cantidad de repeticiones, la aparición de los síntomas cognitivos y motores están influenciados por otros genes modificadores, que tendrían que ver en la forma que aparecerán, la evolución futura y el adelantamiento o retraso de compromisos motores y cognitivos en relación con la oportunidad esperable de aparición. Estos genes modificadores pueden ser propios de cada subtipo de población de la enfermedad (ej: americanos nativos, europeos, sudamericanos y dentro de ellos a otros subtipos). Algunos se han detectado en los cromosomas 15, 8, 3 y en ciertas poblaciones de estudio también en el 7.
Por otro lado, recientemente se ha conocido el funcionamiento de modificadores genéticos que también intervienen en la permanencia o incremento de las expansiones somáticas. Ver HD BUZZ Tipping the balance; new insights into HD genetic modifiers.
NOTA: Consulte y asesórese con un consejero en genética sobre los temas expresados anteriormente y sus eventuales deseos de planificación familiar biológica.
PEDIGRÍ MÉDICO
El pedigrí médico es la representación visual (diagrama de pedrigí) de varias generaciones en una familia de un paciente. Es un historial médico de una persona y sus antepasados utilizando símbolos internacionales.
En él se indica los integrantes de la familia, su sexo, las relaciones entre ellos, las enfermedades que presentan y sus características genéticas. El origen étnico de un individuo puede ser muy importante a la hora de realizar un test genético, teniendo en cuenta la frecuencia de ciertas enfermedades en dichas poblaciones. Este tipo de pedrigí médico se realiza completando una serie de preguntas a los individuos de la familia.
La función de un diagrama de pedigrí es simplificar lo más posible la ocurrencia de una determinada característica, para tratar de determinar cuál es el mecanismo de herencia que la caracteriza, con el fin de predecir su posible aparición en futuros descendientes. Por ello, facilita identificar síndromes genéticos y establecer diagnósticos presintomáticos, así como el cálculo del riesgo (recurrencia u ocurrencia) y los patrones de herencia de una enfermedad. Así, un diagrama de pedigrí es tanto más efectivo cuanto menos información superflua presenta.
En las enfermedades hereditarias, deberán estar indicado mediante los símbolos la presencia de hijos adoptados. De este modo, se podrán descartar para el estudio.
El concepto tiene similitud a lo conocido como "árbol genealógico" pero relacionado hasta 4 generaciones y basado en datos de salud.
Normalmente los médicos utilizan este diagrama de pedigrí dibujado al comienzo de una historia clínica.
Se sugiere tener presente los datos de los antecedentes familiares para facilitar la confección de este pedigrí por parte de su médico tratante.
PORTADORES POSITIVOS EH SIN ANTECEDENTES FAMILIARES
La aparición de la enfermedad de Huntington en familias sin antecedentes se puede deber a las siguientes causas:
1) Antecedentes familiares de alguno de los progenitor/es con error diagnóstico. (ej: Parkinson)
2) Progenitor/es con alelos intermedios asintomáticos que transmitieron a su descendencia.
3) Progenitor/es con alelos intermedios o de penetrancia reducida que fueron asintomáticos o bien fallecieron antes que tuvieran manifestaciones sintomáticas.
4) Progenitor ausente en la rama familiar o bien individuo adoptado.
MEDIDAS PARA EVITAR EL RIESGO DE TRANSMISIÓN
Existen una serie de medidas a tener en cuenta para evitar la transmisión de un gen mutado de EH a nuevas generaciones o descendencia.
Siempre se debe consultar a su consejero en genética y a los especialistas correspondientes sobre todos estos aspectos que se mencionan a continuación.
En este sentido siempre es recomendable conocer cuántas son las repeticiones y que tipo de SIGNIFICADO PARA LA DESCENDENCIA puede tener cada uno de los rangos, especialmente los de la denominada "Zona Gris".
Recomendamos leer el siguiente artículo de HDBUZZ para aquellas personas en riesgo que quieran formar una familia: "Tener hijos: crear una familia, al estilo EH".
Consideraciones para evitar el riesgo de transmisión
La primera de ellas tiene que ver con la educación sexual y el uso responsable de los métodos para prevenir la concepción.
Existen además otros métodos permanentes para evitar un embarazo (vía cirugía para el hombre y la mujer como químicos para el hombre). Las intervenciones quirúrgicas, según la Ley 26130, se pueden realizar en Instituciones Públicas sin cargo. Los agentes de salud contemplados en la Ley 23.660, las organizaciones de la seguridad social y las entidades de medicina prepaga tienen la obligación de incorporar estas intervenciones médicas a su cobertura de modo tal que resulten totalmente gratuitas para el/la beneficiario/a. Ver: https://www.argentina.gob.ar/salud/sexual/ligadura-tubaria y https://www.argentina.gob.ar/salud/sexual/vasectomia. La legislación argentina solo permite realizarlo a mayores de 16 años con la exigencia de un consentimiento informado.
NOTA 1: La vasectomia, puede ser reversible hasta un cierto tiempo posterior a la intervención quirúrgica. Asimismo, se considera que la ausencia total de espermatozoides se alcanza luego de un tiempo prudencial (al menos 3 meses) posterior a la misma. Consulte siempre con su médico interviniente.
NOTA 2: Puede haber instituciones de salud que por objeción de conciencia, no realicen estos tipos de intervenciones quirúrgicas. Consulte previamente.
Por último existen técnicas de: ovo-donación, donación de esperma, selección de óvulos y fertilización asistida para evitar la transmisión. Consulte con su asesor o consejero en genética. Hasta la fecha todas estas técnicas no son reconocidas ni por el Estado ni por ninguna Obra Social o Prepaga.